Itch

La ligase de l’ubiquitine Itch interagit avec de nombreuses protéines. Le plus souvent, ces interactions amènent l’ubiquitylation et la dégradation de ces substrats. Dans ce cas, Itch joue indirectement un rôle de régulateur pour les fonctions cellulaires dans lesquelles ces protéines substrat sont impliquées. De cette manière, Itch participe à la différentiation des lymphocytes, influence l’apoptose et régule l’internalisation des récepteurs. En influençant l’internalisation des récepteurs et le niveau de différentes protéines participant directement à leurs voies de signalisation, Itch est impliqué dans la signalisation cellulaire.

Toutes ces interactions sont possibles grâce à la région centrale de Itch, qui contient un domaine riche en proline et quatre domaines WW.

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Substrats

Itch interagit avec la plupart de ses substrats via ses domaines WW. Ces domaines reconnaissent des motifs PPXY (proline-proline-acide aminé quelconque-tyrosine). De cette façon, Itch se lie à cJun, JunB, cFLIP, Notch, et plusieurs autres protéines.

Itch est aussi reconnu par des protéines possédant un domaine SH3. Ces interactions sont possibles grâce au domaine riche en proline de Itch. Ce domaine est conservé dans les gènes Itch de tous les vertébrés et des hémichordés. Par ce domaine, Itch a accès à une vaste gamme de substrats qui distinguent cette ligase des autres enzymes à domaine HECT [1].

Régulation

L’activité ligase de Itch est régulée par des interactions intramoléculaires qui régissent l’accessibilité de ses domaines d’interaction avec ses substrats. À l’état basal, Itch est repliée sule elle-même, ce qui limite la capacité de ses domaines WW à reconnaître les protéines substrats. La phosphorylation de résidus sérine et thréonine situés dans la région riche en proline permet d’ouvrir la molécule et d’exposer les domaines d’interaction [2].

Certaines protéines liant les domaines WW peuvent jouer un rôle semblable. Il semble que l’interaction de protéines telles que Ndfip facilitent l’ubiquitylation des substrats de Itch [3].

Inversement, la phosphorylation du domaine WW par la kinase Fyn [4] ainsi que la liaison des domaines WW par la protéines N4bp1 [5] régulent négativement l’activité ligase de Itch.

L’ubiquitylation de Itch joue également un rôle important dans sa régulation. Itch s’autoubiquityle, ce qui mène à sa dégradation protéasomale. L’ubiquitin protéase FAM permet la stabilisation de Itch en diminuant son ubiquitylation [6].


[1]Chapitre rédigé par Guillaume et Luc
[2]Gao, M., Labuda, T., Xia, Y., Gallagher, E., Fang, D., Liu, Y. C., and Karin, M. (2004). Jun turnover is controlled through jnk-dependent phosphorylation of the e3 ligase itch. Science, 306(5694):271–5. 1095-9203
[3]Mund, T. and Pelham, H. R. B. (2009). Control of the activity of ww-hect domain e3 ubiquitin ligases by ndfip proteins. EMBO Rep, 10(5):501–7
[4]Yang, C., Zhou, W., Jeon, M.-S., Demydenko, D., Harada, Y., Zhou, H., and Liu, Y.-C. (2006). Negative regulation of the e3 ubiquitin ligase itch via fyn-mediated tyrosine phosphorylation. Mol Cell, 21(1):135–41
[5]Oberst, A., Malatesta, M., Aqeilan, R. I., Rossi, M., Salomoni, P., Murillas, R., Sharma, P., Kuehn, M. R., Oren, M., Croce, C. M., Bernassola, F., and Melino, G. (2007). The nedd4-binding partner 1 (n4bp1) protein is an inhibitor of the e3 ligase itch. Proc Natl Acad Sci U S A, 104(27):11280–5
[6]Mouchantaf, R., Azakir, B., McPherson, P., Millard, S., Wood, S., and Angers, A. (2006). The ubiquitin ligase itch is auto-ubiquitylated in vivo and in vitro but is protected from degradation by interacting with the deubiquitylating enzyme fam/usp9x. J Biol Chem, 281(50):38738–47